Kisspeptinas buvo atrastas 1996 m. Jo fiziologinė svarba tapo akivaizdi, kai mokslininkai išsiaiškino, kad kisspeptinas veikia prisijungdamas ir aktyvuodamas savo receptorių KISS1R. KISS1R signalizacijos kelias laikomas svarbiu pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų ašies reguliatoriumi.
Tyrimai parodė, kad nuolatinis kisspeptino vartojimas gali atkurti pulsuojančią liuteinizuojančio hormono sekreciją, o tai rodo, kad prieš srovę esantis KISS1R gali būti geresnis taikinys gydant reprodukcines ligas. Įrodyta, kad KP-10 skyrimas yra veiksmingas gydant gyvūnų modelių reprodukcinius sutrikimus, tačiau šis endogeninis ligandas lengvai skaidomas metaboliškai. Todėl veiksmingesnių ir stabilesnių agonistų, nukreiptų į KISS1R, kūrimas yra dabartinis mokslinių tyrimų tikslas. Siekdami įveikti kisspeptino skilimą ir greitą pašalinimą iš organizmo, medicinos chemikai sukūrė kisspeptino-10 analogus, tokius kaip TAK-448. Šie junginiai pasižymi geresniu biologiniu aktyvumu ir ilgesne veikimo trukme nei kisspeptinas.
Šis tyrimas atrado kritinį KISS1R periferinės kilpos vaidmenį receptorių aktyvavime. Ši išvada buvo patvirtinta molekulinės dinamikos modeliavimu ir funkcinių mutacijų tyrimais. Tyrimas atskleidė priežastį, kodėl TAK-448 yra pranašesnis už KP-10 aktyvinimo efektyvumu, suteikdamas pagrindą racionaliam KP-10 analogų optimizavimui. Be to, KISS1R TM6 regionas turi unikalų kampinį nuokrypį receptorių medialinėje pusėje, palyginti su kitais Gq sujungtais receptoriais. Tai yra ryškus bruožas, susijęs su KISS1R sujungimu su Gq baltymais. Be to, tyrimas parodė receptoriaus TM5-ICL3-TM6 regiono svarbą pasroviui sujungiant Gq. KP-10 ir TAK-448 turi panašias konformacijas KISS1R ligandą surišančioje kišenėje. Jų surišimo būdai atskleidžia, kad specifinės liekanos turi svarbų poveikį ligandų atpažinimui ir receptorių aktyvacijai.
Pirmiau minėti struktūriniai tyrimai sudaro pagrindą tirti KISS1R peptidų ligandų atpažinimo, receptorių aktyvavimo ir jo sujungimo su Gq baltymu molekulinį mechanizmą. Šie struktūrinių ir funkcinių tyrimų rezultatai suteikia įžvalgų apie iššūkius reprodukcijos ir vėžio gydymo srityse.
